Anne, babamızla ve diğer akrabalarımızla dış görünüşümüz arasındaki benzerlikleri anlatmak için hık demiş burnundan düşmüş, gözlerini babasından veya annesinden almış gibi benzetmeler kullanılır. Bu benzerlikler, bizlerin genetik mirasıdır ve DNA ile aktarılır. Genetik miras, anne ve babamızdan gelen genler ile ortaya çıkar ve DNA’daki bilgiye göre fiziksel özelliklerimiz ortaya çıkar. Peki, hiç tek yumurta ikizleri ile karşılaştınız mı?

Tek yumurta ikizlerinin DNA dizilimleri aynıdır. Tek yumurta ikizleri her ne kadar birbirine benzeseler de parmak izleri, cilt tonları, kiloları ve hatta boy uzunlukları birbirinden farklıdır. Peki, ikizlerin DNA dizilimleri aynı olmasına rağmen ikizler arasında nasıl oluyor da farklı fiziksel özellikler hatta farklı genetik hastalıklar ortaya çıkıyor? Bu durum, çevrenin kalıtım üzerindeki etkisi yani epigenetik ile açıklanmaktadır.

Çevrenin Kalıtıma Etkisi: Epigenetik Nedir? 

Epigenetik, yaşam biçiminizin ve çevrenizin genleriniz üzerinde meydana getirdiği değişikliler olarak tanımlanır. Çevresel etkiler nedeniyle gen diziliminiz değil ancak DNA diziliminin okunması değişebilir. 9 sayısının DNA dizilimini temsil ettiğini düşünün. 9 sayısına alttan ve üstten bakan iki kişi, sayıda değişiklik olmasa bile farklı şekilde okurlar. Alttan bakan kişi 9 okurken, üstten bakan kişi 6 olarak okur.

Benzer şekilde DNA dizisinde bulunan ATCG kodlarında bir değişiklik olmaksızın, vücudumuz tarafından farklı şekilde okunmasına epigenetik denir. Genlerimizin böylesine farklı okunmasına; beslenme, kimyasal kirleticilere maruz kalma, stres, radyasyon ışınları gibi çevresel faktörler neden olmaktadır.

Epigenetik kavramını daha iyi anlamak için ilk önce DNA’nın yapısını anlamalıyız. DNA; A, T, C, G baz dizilerinin bir araya gelmesiyle oluşur. Bu baz dizilerinin sırasına göre dış görünüşümüz ve metabolik olaylar belirlenmektedir. Bunu bilgisayarda yazılan bir koda göre ortaya çıkan programlara benzetebiliriz.

Baz dizileri özel bağlar ile birbirine bağlanmıştır. Bu baz dizileri tek tek sayfalara yazılsaydı binlerce cilt kitap ortaya çıkardı. Eğer tüm hücrelerimizde sıkıştırılmış DNA’mızı açıp uç uca ekleyebilseydik, Ay’a 6000 kez gidip gelecek uzunluğa erişebilirdik. Peki, bu kadar çok bilgi nasıl gözümüzle dahi göremediğimiz hücreler içine sığabiliyor? DNA ancak paketlenerek 3-4 mikron büyüklüğündeki hücre içerisine sığabilir, DNA yaklaşık 3 milyar bazdan oluşur ve 23 çift kromozom üzerinde paketlenmiş halde hücre içerisinde bulunur.

DNA’nın Paketlenmesi Nasıl Gerçekleşir?

DNA dizilerine biraz daha yakından bakınca tıpkı boncuk gibi bir araya toplanıp ipin üzerine dizilmiş gibi görünür. DNA, boncuk gibi yuvarlak bir yapı üzerinde defalarca dolanır. Bu yuvarlak yapı “histon proteinleri” tarafından oluşturulur. Top şeklindeki boncuklar eski kablolu telefonların makaraları gibi spiral şekilde tekrar tekrar dolanır ve DNA bu şekilde hücre içerisine sıkıştırılır. 

Yukarıda bahsedilen DNA’nın vücudumuz tarafından farklı şekilde okunup ifade edilmesine neden olan ise histon proteinleridir.

Vücudumuz DNA’yı Nasıl Okur?

Vücudumuzun DNA’yı okuma işlemine “gen ifadesi” denir. DNA’da bulunan baz dizilerinin işlevleri olan proteinlere dönüşme süreci gen ifadesi kavramı ile tanımlanır. Buradaki dönüşüm, yine yardımcı protein ve moleküller aracılığı ile olur. Sonuçta oluşan işlevsel proteinler ise vücudumuzu şekillendirir. Kısaca mavi göz geninin işlenerek gözlerimize renk vermesi, mavi göz geninin ifade edilmesidir.

Genlerimiz DNA içerisinde yer alır. DNA’nın paketlenme şekli genlerin ifade edilmesini etkiler. Vücudumuzun genleri farklı biçimde okuması DNA’nın daha sıkışık ya da daha gevşek olarak paketlenmesi ile alakalıdır.

Yukarıda bahsedilen telefon kablosu örneğini gözünüzün önüne getirin. İçten bir noktayı renklendirin. Kabloyu uzatıp çektikçe düzleşir ve sizin iç noktaya erişiminiz kolaylaşır. Ancak kabloları iyice sıkıştırıp birbirine doladığınızda o noktayı belki de göremeyeceğiniz bir konumda olacak.

DNA üzerindeki genlerin ifade edilebilmesi için yardımcı proteinler genin bulunduğu noktaya gelip proteine dönüşüm sürecini başlatır. Yani genin ifade edilmesi için yardımcı proteinlerin genlere ulaşabilmesi gerekli bir adımdır. Ancak, DNA çok daha sıkışık halde ise yardımcı proteinler gen’e ulaşamayacak ve gen ifadesi gerçekleşmeyecektir. Proteinlerin genlere ulaşabilmesi için tıpkı gerdiğimiz kablolar gibi düzleşip sıkışık olmaması gerekir.

Genlerin daha sıkışık halde bulunduğu bölgelere heterokromatin, daha gevşek olan bölgelere ise ökromatin denir. Bu bölgelere göre gen ifadesi düzenlenir. Gevşek olan bölgeler, diğer proteinlerin erişimine açıkken daha sıkışık olan bölgeler erişime kapalıdır. Dolayısıyla erişime kapalı olan bölgelerde gen ifadesi olmaz. Genlerin bu şekilde dış yapısal özellikler ile düzenlenmesine epigenetik denir. Yani, düzenlenme A, T, C, G bazlarındaki değişim ile değil, A, T, C, G bazlarının bulunduğu yere göredir.

DNA dizisinin farklı şekilde okunmasının bir diğer nedeni ise DNA’nın sarılı olduğu histon proteinleridir.

Histon Proteinlerini Epigenetiği Nasıl Etkiler?

DNA dizileri, histon proteinleri yardımı ile DNA içerisine sıkıştırılır. Histon proteinlerini ip olarak ve birbiri üzerine dolanmış DNA’yı da boncuk olarak düşünebiliriz. Histon proteinlerin de kuyruk kısmı bulunur. Bu kuyruklar dışarı doğru sarkar ve bu kısımlara asetil, metil ve fosfor gibi kimyasal moleküller eklenebilir.

Histon proteinleri pozitif yüklüdür. DNA ise negatif yüklüdür. DNA’nın paketlenmesi sırasında pozitif ve negatif yükler birbirini çeker ve DNA’nın daha sıkışık bir halde tutulmasına neden olur. Ancak, histon proteinlerinin sarkan kısımlarına eklenen asetil grubu histon proteinin negatif yükünü azaltır. Çekim gücü azalan histon proteinin sarmalandığı DNA’yı eskisi kadar iyi çekemez ve DNA daha gevşek hale gelir.

Bunu da şu şekilde hayal edebiliriz; örgü çoraptan sarkan ipi çektiğimizde sökülür ve gevşek hale gelir. DNA da aynı bu şekilde sıkı sıkı sarılıyken sanki sökülmüş gibi gevşek bir hale gelir. Bir de çorabın üzerinde A, T, C, G bazlarını temsil eden 4 farklı renkten oluşan bir desen bulunduğunu düşünün. Çorap söküldükçe bu desen aynı şekilde kalmayacaktır. Vücudumuzun DNA’yı farklı şekilde okuması da bu şekildedir. Çorap ya da desenlerde değişiklik olmasa da çorabın sökülmesi motifin şeklini değiştirir.

Bir diğer kimyasal grup olan metil ise DNA üzerinde bulunan C (sitozin) bazı üzerine eklenir. Metil grubunun ise asetil grubu gibi genel bir sonucu yoktur. Yani duruma göre DNA’nın daha sıkışık hale gelmesini ya da gevşek hale gelmesini sağlar, metil grubunun bulunması kesin bir şey ifade etmez. Diğer kimyasal gruplar için de yine genel bir sonuç yoktur. Bu konu üzerinde çalışmalar devam etmektedir.

Bu şekilde kimyasal gruplar ile DNA’nın gevşek ya da daha sıkı bir hale getirilir ve gen ifadesini sağlayan proteinlerin erişimi düzenlenir.

Beslenme, zararlı kimyasallar ve radyasyon gibi çevresel faktörler epigenetik düzenlemelere neden olabilir. Beslenme biçiminden dolayı DNA üzerine metil grubu eklenip gen ifadesi başlatılabilir ya da kapatılabilir. Bu durumu yine en güzel şekilde doğada bulunan canlılar üzerinden anlayabiliriz.

Babanız Ne Yerse, O Olursunuz: Arılar ve Epigenetik

Arılar, larvadan çıktıklarında birbirleri ile genetik dizileri tamamen aynıdır. Ancak, bazı arılar işçi olurken aralarından bir arı kraliçe olmaktadır. Bu farklılığın sebebi arıların beslenme biçimidir. Kraliçe arı, besince zengin olan arı sütü ile beslenir ve diğer arılar ile genetik yapısı aynı olmasına rağmen daha iri bir şekilde büyür. Diğer işçi arılar ise düşük kaliteli arı sütü ile beslenir ve daha küçük yapıda gelişirler. Üstelik, kraliçe arının ömrü çok daha uzundur.

Yapılan araştırmalara göre; arılar arasındaki bu farklılık arıların tükettiği arı sütünün besin değerinden kaynaklanmaktadır. Zengin arı sütü ile beslenen arılarda epigenetik düzenleme ile ömürlerinin uzadığı, daha iri bir yapı ile kraliçe arı şeklinde geliştiği tespit edilmiştir. Zengin arı sütü ile beslenen arılarda DNA üzerindeki metil gruplarının sayısı arttıkça arıların daha uzun süre yaşadığı keşfedilmiştir.

“Babanız ne yerse, o olursunuz” sözü bu bağlamda, beslenmenin genetik üzerindeki etkisini doğrular niteliktedir.

Epigenetik Nasıl Ortaya Çıktı?

Gregor Mendel’in kalıtım çalışmaları sonucunda özelliklerin genler aracılığı ile aktarıldığı bilgisini edindik. Mendel’in çalışmaları sonucunda gen, genetik, baskın ve çekinik kavramları literatüre kazandırılmış ve genetik alanının temeli atılmıştır. Mendel, bitkilerin belirli özelliklerinin nasıl aktarıldığını sistemli bir şekilde incelemiş ve sonuçlarını matematiksel bir şekilde analiz etmiştir. Mendel, bezelye bitkileri üzerinde yaptığı çaprazlama deneyleriyle, kalıtımın belirli birimlerin (daha sonra gen olarak adlandırılmıştır) aktarımı yoluyla gerçekleştiğini göstermiştir. İncelediği özelliklerin (örneğin, çiçek rengi, tohum şekli, bitki boyu gibi) belirli birimler aracılığıyla nesilden nesile aktarıldığını tespit etmiştir. Ayrıca, farklı birimlerin birleşerek yeni kombinasyonlar oluşturduğunu ve belirli özelliklerin baskın veya çekinik olabileceğini birçok kavram ve özelliklerin yavruya nasıl aktarılıp dağıldığı gibi birçok soru vardı. Daha sonraki yıllarda farklı bilim insanları konu üzerine çalışmış ve Mendel’in çalışmalarını desteklemişlerdir. Gen kavramı ve kalıtım kavramları ortaya çıkmaya devam etmiştir.

Üzerine yapılan çalışmalarla 2002-2003 yıllarında tamamlan “İnsan Genom Projesi” ile binlerce kitabı dolduracak tüm genetik kodumuz ortaya çıkarılmıştır.

Biyoinformatik uygulamalarının gelişmesi ve ilerleyen moleküler teknikler ile hangi genin insan vücudunda hangi rolü üstlendiğini tespit etmek mümkün olmuştur. İnsan genetiği ve kalıtım ile ilgili eksik parçalar tamamlansa da canlıların çeşitliliklerine dair hesaplamalar tutmuyordu. Yani, insanlarda ya da canlılarda görülen çeşitlilikler basitçe biri anneden biri babadan gelen diğer gen ile belirlenmiyordu. Sistemi daha derinden inceleyen bilim insanları, genlerin baskılanmasının ya da ekspresyonunun proteinler tarafından düzenlendiği mekanizmaları keşfetmişlerdir.

1900’lü yıllarda Conrad H. Waddington, atalardan gelen genlerin ekspresyonunda görev alan özelleşmiş proteinlerin (HGM) ve genlerin kromozom üzerinde bulunduğu konumun etkili olduğunu keşfetmiştir. Böylece biyolojinin bir alt dalı olan epigenetik serüveni başlamıştır.

Beslenme biçimi, yaşam tarzı, stres, kimyasal maddeler ve diğer çevresel etkenler, epigenetik değişikliklere neden olabilir. Çevre kalıtımı: epigenetik, genetik mirasın ötesinde çevresel etkilerin de bireylerin sağlık ve hastalık durumlarını etkileyebileceğini göstermektedir. Bu nedenle, sağlığın korunması ve hastalıkların önlenmesi için çevresel faktörlerin anlaşılması ve dikkate alınması önemlidir. Epigenetik değişiklikler nesiller boyunca aktarılabilir.  Epigenetik değişiklikler geri alınabilir, bu yüzden genetik hastalıklara, kansere hatta yaşlanma karşıtı çalışmalarda katkı sağlayacaktır. Epigenetik tüm canlılarda insanda olduğu kadar etkindir. Çevresel faktörlerin epigenetik etkileri hala aktif bir araştırma alanıdır ve tam olarak nasıl çalıştıkları konusunda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.