Kanser oluşumunun %50’sinden sorumlu olan p53 proteinini hiç duydunuz mu? Genomun koruyucusu olarak adlandırılan bu protein nasıl oluyor da kansere neden olabilir?

Kanserde Genetiğin Rolü Nedir?

Her hücrenin de belirli bir yaşam döngüsü vardır. Normal hücreler düzenli şekilde büyüyüp bölünürler. Döngünün herhangi bir yerinde bir hata meydana gelirse ve hata çözülemezse, hücre ya ölür ya da kontrolsüz olarak bölünmeye devam eder. Eğer sağlıksız bir hücre haline gelirse ya da yaşlanırsa, apoptoz adı verilen programlı hücre ölümü sürecine girerler. Ancak bu süreç çalışmazsa, hücrelerin kontrolsüz büyümesine ve kanser gelişimine sebep olabilir.

İnsan vücudunda milyonlarca hücre bulunduğundan vücudun herhangi bir yerinde kanserleşme başlayabilir. Vücut iç dengesi bozulduğunda anormal hücrelerde çoğalma meydana gelir. Bu kontrolsüz çoğalma tümörleşmeyi meydana getirir. Tümörleşme iyi huylu veya kötü huylu (Kanser) olabilir. İşte bu kanserleşmeden sorumlu olan faktörlerden biri de kanser genetiğidir. En önemli nedenlerden biri de proto-onkogenlerin, onkogenlere gelişimidir.

Onkogenler, hücre döngüsünün bozulmasında büyük rol oynar ve sonucunda hücrenin kontrolsüz büyümesine sebep olarak kanserleşmeyi sağlarlar. Onkogenler vücutta aktif değilken yani pro-onkogenken, bir uyaranın tetiklemesi sonucu aktifleşir. Onkogenler, tümör veya kanserli hücrelerde yüksek seviyede bulunurlar. Bunlara ek olarak, tümör gelişimini engelleyen tümör baskılayıcı genler vardır. Bu genlerin normal hücrelerde eksikliği ve pro-onkogenlerin onkogenlere gelişimi sonucunda, ölmesi gereken anormal hücrelerin hayatta kalması ve kontrolsüz bölünmesi desteklenmiş olur.

Mutasyonlar, protein miktarındaki anormallikler, kromozom düzeyindeki farklılar gibi faktörler onkogenlerin aktivasyonunu sağlar. Mutasyonlar, hücrenin kontrolsüz bölünmesini engelleyen tümör baskılayıcı genleri etkisiz hale getirerek onkogenlerin aktivasyonunu sağlayıp, kansere neden olan faktörlerden biridir. Tüm kanser tiplerinde önemli rol alan, hücre döngüsünü koruyup, tümör baskılayıcı görev yapanlardan biri de TP53 geninden üretilen p53 proteinidir.

P53 Proteininin Görevi Nedir?

İnsanlarda p53 proteini, TP53 geninden üretilir. TP53 geni, hücre bölünmesinde rol alan tümör supresör gendir yani tümörü baskılayıcı gendir. Protein olan p53, kanserin gelişimini engelleyen mekanizmalara sahiptir. Hücre döngüsünün kontrolünde, DNA onarımda ve tamir edilemeyen DNA hasarlarında, hücrenin planlanmış hücrenin ölüme yani apoptoza gidilmesinin kontrolünde yer alır.

Kanser üzerine yapılan araştırmalar gösteriyor ki, p53, tümörün ilerlemesindeki büyük bir savaşçıdır. Kanser mekanizmasında önemli bir rol oynayan p53 geni, tümörün oluşumunu engelleyicidir. Yapılan araştırmalar gösteriyor ki, kanser oluşumunun %50’sinin sebebi de mutasyona uğramış p53 proteini genidir. Gende meydana gelen değişiklikler yani mutasyonlar sonucu tümörün oluşumunu engellemekte görev alamaz. Bundan dolayı da tümör oluşumu devam eder. Ayrıca bu farklılaşmış gen, kemoterapi tedavilerinde de doğru sonucun alınmasını engeller.

p53 Proteininin Mekanizması Nasıl Çalışır?

p53 proteini hücrede her zaman aktif değildir. DNA hasarı sonucunda aktive olur. Normalde p53 miktarı hücrede belirli seviyelerde tutulurken, hücre hasarında üretim seviyesi artırılır. MDM2 adı verilen bir protein, p53’e bağlanarak onun işlev yapmasını engeller. Böylece hücrede hasar olmadığında p53 tarafından hücre döngüsü durdurulması kontrol altına alınmış olur. Ama hasar oluşursa, MDM2 ve p53 arasındaki bağ koparak, p53 aktif hale geçer.

p53 proteini, hücre bölünmesi esnasında kontrol durumunda olduğu için DNA’ya yakın olan hücre çekirdeğinde yer alır. Hücre bölünmesi sırasında, DNA’nın aldığı hasar onarılabilecek seviyede ise G1/S fazına durmasını sağlar. Peki onu nasıl yapar?

Hasar olduğunda, p53 proteini DNA’ya bağlanır. Bunun sonucunda CDK2 (Siklin bağımlı kinaz 2) adlı hücre döngüsünü önemli bir düzenleyici proteinin, p21 proteini tarafından işlevi engellenir. Böylece hücre döngüsü durdurulur. CDK2 ve p21 birlikte kompleks oluşturduğunda hücre döngüsü bir sonraki aşamaya geçemez. DNA’daki hasar onarılırsa, hücre döngüsü durduğu yerden devam eder. Eğer onarılamıyorsa, p53 devreye girerek Bax proteini aktive edilerek, hücrenin programlı olarak hücre ölümüne (apoptoza) gitmesi sağlanır.

p53 Proteininin Mekanizması Bozulursa Ne Olur?

Kanser genetiği üzerine yapılan birçok araştırma, kanser hücrelerinde yaygın olarak TP53 geninde mutasyon olduğunu belirtiyor. Bu da p53 proteininde de değişikliğe sebep olmaktır. Mutant p53’ün de kanser gelişiminin başlangıcında rol oynadığı çalışmalarla kanıtlanıyor. Mutant p53 bulunan kanser hücreleri, bulunmayanlara göre daha hızlı yayılım gösteriyor.

Mutasyon geçiren proteininin aktivitesi değişir. P53 proteini de mutasyon geçirdikten sonra, artık DNA’ya bağlanamaz ve p21 proteinine hücre döngüsünü durdurması için haber gönderemez. Bu durumda da, hücreler anormal bir olayla karşılaştığında hücre döngüsü durmadan kontrolsüz olarak bölünmeye devam eder. Sonucunda kanserleşme meydana gelir. Tümör baskılayıcı gen aktif olmadığından dolayı da tümörleşme engellenemez.

Mutasyona uğramış p53, genellikle sonradan olabildiği gibi doğuştan kalıtsal olarak da olabilir. Bir kişi de genetiğe bağlı olarak mutant p53 geni varsa, o kişinin kansere yakalanma riski diğerlerine göre daha fazla olur. Genellikle erken yaşlarda birçok dokuda tümör gelişmeye başlar. Bu durum oldukça nadirdir ve Li-Fraumeni sendromu olarak adlandırılır.

Kanser Tedavisinde p53’ün Görevi

Bilim insanları, p53’ün aktivitesini etkisiz hale getiren, MDM2-p53 etkileşimini engelleyerek p53’ü yeniden aktifleştirmeyi planlıyor. MDM2’ye bağlanarak onun p53’e bağlanmasını engellemek ya da p53’ün başka yapılarla kontrolünü sağlamayı amaçlıyorlar. Kanser hücrelerindeki diğer bir durumda mutasyona uğramış p53’tür. Bu p53, kanser hücrelerinde normalden daha fazla sayıda bulunur. Bu durumda tümör gelişimine katkı sağlamaktadır. Direkt olarak p53’e bağlanan ama aktive edecek tedavilerde bilim insanları tarafından araştırılıyor.

Kanser oluşumuna sebep olan birçok moleküler mekanizma vardır. Bunlardan en aktif olanı ve en bilineni de p53 mekanizmasıdır. Normalde vücutta kanser oluşumunu engellemeye çalışırken, mekanizmasının bozulması da kanser oluşumuna neden olan en büyük sebeplerdendir.