Ne zaman öleceğinizi bilseydiniz neler yapardınız? Peki size aslında hücrelerinizin ne zaman öleceğini bildiklerini söylesem. Bir evin nasıl düzenli ve temiz kalmak için zaman zaman eski ve kullanılmayan eşyalardan kurtulması gerekiyorsa, vücudumuzun da sağlıklı kalmak için zaman zaman eski ve işlevsiz hücrelerden kurtulması gerekmektedir. Hücreler genetik olarak programlı ölüme kodlanmıştır. Bu süreç, apoptoz olarak adlandırılır. Apoptoz, anne rahminde başlayıp yaşamın son anına kadar devam eder.

 

Programlı Hücre Ölümü: Apoptoz Nedir?

Apoptoz (veya Apoptosis), "programlı" hücre ölümüdür. Hücre ölmesi beklenen bir zamanda, kontrollü olarak ölür. Bu süreç, vücudun normal gelişimi, doku yenilenmesi ve sağlığın sürdürülmesi için önemlidir. Apoptoz, hücrelerin kontrollü bir şekilde ölmesini sağlar ve aynı zamanda anormal veya zarar görmüş hücrelerin vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olur. 19. yüzyılda nekrotik (istenmeyen-kontrolsüz) hücre ölümü tanımlanmıştır fakat patologlar ölen hücrelerde farklı morfolojiler de fark etmiştir. Apoptoz, 1964’de farkedilmiş ancak ilk defa 1972 yılında Kerr ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Pek çok faktör tarafından yönetilen apoptoz Yunanca “ağaçtan düşen yaprak veya çiçekten ayrılan petal” anlamına gelmektedir (apo: -den/-dan ptosis: düşmek).

Son 30 yılda, apoptoz oldukça geniş bir şekilde araştırılmıştır ve bu hücre ölümünün altında yatan moleküler mekanizmalar açıklanmıştır. Apoptosis, belli organ ve dokularda eski, fonksiyonel olmayan hücreler ve yenilerinin oluşumu arasındaki doğru bir denge için önemlidir, bir seri patolojik durumlara karşı spesifik bir yanıttır. Bu yüzden, organizmanın hayatı boyunca, vücudundaki fizyolojik ve patolojik olaylarda apoptosis çok önemli bir rol oynar. Normal gelişim ve sağlık sırasındaki hücre ölümünün rolü, bu olayı düzenleyen sinyaller ve hücre ölümünün mekanizmaları bu alandaki araştırmaların temel konularıdır.

Apoptoz, gelişimde ve yaşlanmada rol alan bir hücre ölüm mekanizmasıdır. Yetişkin bir organizmada hücre yapım ve yıkımında dengeyi sağlayarak homeostazın devamlılığını sağlar. Hücrenin kendisi tarafından orkestre edilen apoptozda hiçbir dokuya zarar verilmeden hücre ölümü gerçekleşir. Hücre içi ve dışı pek çok faktörle denetim altında olan apoptoz yaşam için fazlasıyla öneme sahiptir ve işleyişinde meydana gelen problemler geniş bir yelpazede sorunlara yol açabilir. Gelişim ve farklılaşmada, bağışıklık sisteminde, kanser kontrolünde ve doku onarımında rol oynar. Örneğin, gelişen bir embriyoda insan parmaklarının farklılaşması parmaklar arasındaki hücrelerin apoptoz başlatması gerekir ki parmaklar birbirinden ayrılabilsin. Yine, bağışıklık sisteminde, apoptoz, vücudun yabancı hücreleri ve mikroorganizmaları yok etmesine yardımcı olur. Kanser kontrolünde, apoptoz, kanser hücrelerinin büyümesini ve yayılmasını engelleyebilir. Doku onarımında apoptoz, hasarlı hücrelerin temizlenmesine ve yeni hücrelerin büyümesine yardımcı olur.

Eğer Hücrelerimiz Planlı Olarak Ölmezse Ne Olur?

Normal şartlarda hücreler, belirli sayıda mitoz bölünme geçirerek yaşlanırlar. Bölünebilme yeteneğini kaybettiklerinde ise ölürler. Ancak yaşlanmış veya görevini tamamlanmış hücreler ölmediğinde; Alzheimer, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, otoimmün hastalıklar, AIDS ve kanser gibi pek çok hastalığa sebep olabilir. Hücre yaşlanmasının programlanmasının sebebi de bu tip hastalık veya semptomların önüne geçmektir. Vücudumuzun kendini yenilemesi ve sağlıklı kalması için yaşlanan hücrelerin ölerek sindirilmesi, yerlerine genç ve enerjik hücrelerin gelmesi gerekmektedir. İşte apoptoz burada ortaya çıkar. Apoptoz olmadan, vücudumuzdaki hücreler kontrolsüz bir şekilde çoğalabilir ve kanser gibi birçok hastalığa yol açabilir. Peki hücre bunu nasıl yapıyor?

Planlı Hücre Ölümü Olan Apoptoz Nasıl Gerçekleşir? 

İnsan vücudunda her an hücre yapımı ve yıkımı devam eder. Kararlı bir iç dengenin de sürdürülebilmesi için kritik bir öneme sahip bu yapım-yıkım süreci temel olarak mitoz bölünme ve apoptozla sağlanır. Apoptoz daha önce de bahsettiğimiz el ve ayakların oluşması gibi gelişimsel süreçte rol alır. Ayrıca bağışıklığın sağlanmasında, yara iyileşmesinde de görülmektedir. Apoptoz geçiren hücre sayısı yaşlanmada ve hastalıklarda artabilir.   

Apoptoz, hücre hacminin küçülmesi ile başlar. İlk aşamada artık bölünme yeteneği ve enerjisi kalmayan hücre büzüşür. Daha sonra hücre zarında (membran) küçük balonlaşmalar oluşur. 

Çekirdek (nükleus) yoğunlaşarak çekirdek zarına yarım ay biçiminde çöker. Sonraki aşamada kromatin parçalanır. Parçalanan kromatin içeriğini saran sitoplazmik tomurcuklar (kabarcıklar) oluşur. Hücre apoptotik cisimcikler oluşturmak üzere yıkıma gider. Apoptotik cisimcikler ölü gözelerin (hücrelerin), hücresel kalıntıların ve vücuttaki yabancı maddelerin yutulmasından sorumlu makrofajlar tarafından yutularak eritilir (fagosite edilir). Ölen hücre anında etkisiz ve zararsız hale geldiği için de bu süreçte inflamasyon görülmez. Hücre zarındaki ve sitoplazmik organellerdeki bütünlük süreç sonuna kadar korunur.

Apoptotik hücrede görülen morfolojik değişiklikler sırayla şunlardır;

1. Hücrede büzüşmenin ve nükleusta yer yer kromatin yoğunlaşmasının başlaması
2. Hücre membranında baloncukların oluşması
3. Nükleusta kromatinin yarım ay biçiminde yoğunlaşması 
4. Kromatin yoğunlaşması
5. Nükleusun küçük parçalara ayrılması
6. Apopitotik cisimciklerin oluşumu

Apoptoz’daki tüm morfolojik değişmeler elektron mikroskobunda gözlenebilir. Hücre zarında oluşan baloncuklar ve apopitotik cisimcikler ise, faz kontrast mikroskobunda incelenebilir. 

Kontrolsüz ve Plansız Ölüm: Nekroz Nedir?

Apoptoz diğer bir ölüm şekli olan nekrozdan farklıdır. Nekroz ölümü, hücrenin razı olmadığı pasif bir olaydır. Apopitoz ise, hücrenin kendisini öldürmeye karar verdiği ve bunun için çok sayıda yeni protein sentezlerine yöneldiği aktif ve mutlak enerji kullanılan dinamik bir süreçtir. Nekrozda hücrede mitokondri ve golgi kompleksi gibi önemli organellerde şişme, hücre membranında bütünlüğün kaybolması öncelikle dikkati çeker. Nekrotik hücreler parçalanır; sitoplazma ve çekirdek içeriği çevreye salınır. Bu durum inflamasyonu (iltihaplanma) tetikler. Apoptoz, hücrenin sessizce ve iltihapsız bir şekilde ölmesini içerir, bu da komşu hücrelere zarar verme olasılığını azaltır, nekrozdan en önemli farkı da budur. 

Hücre Ne Zaman Öleceğini Nereden Biliyor?

Apoptoz süreci genellikle bir hücrenin iç ve dış etkiler tarafından tetiklendiği bir dizi moleküler olayı içerir. Bu etkiler, hücrenin yaşlanması, DNA hasarı, viral enfeksiyonlar veya başka stres koşulları gibi durumlar olabilir. Hücrede yapım ve yıkım olaylarının çoğu hücre döngüsündeki kontrol noktaları sayesinde gerçekleşir. Hücre genetik olarak ne zaman işlevsiz hale geleceğini bilir, ancak bu zamanın geldiğini haber veren bazı yardımcıları da vardır. Kaspazlar, mitokondri zarı, T hücreleri, Bcl-2 protein ailesi ve “Genomun Gardiyanı” olarak bilinen p53 Proteini hücre ölümünün ne zaman gereçekleşeceğinin belirlenmesinde oldukça önemli faktörlerdir.

TP53 Proteininin Yapısal Görünümü

Apoptoz, Planlı Hücre Ölümü Nasıl Gerçekleşir?

Apoptoz genetik ve epigenetik mekanizmalarla kontrol edilmektedir. Apoptozun erken safhalarında hücre yüzeyinde bazı belirteçlerin ekspresyonu (okunması) görülür ve bu belirteçlerin ekspresyonu inflamasyona sebep olmadan hücrenin fagosite edilmesini sağlar. Doku harabiyetine sebep olmadan hücre ölümünün gerçekleşmesinde bu durum önemli rol almaktadır. Bazı hastalıklarda apoptoz düzeyi düşükken bazı hastalıklarda yüksektir. Apoptoz seviyelerinde meydana gelen değişikliklerin insan yaşamını tehdit eden ve yaşam kalitesini düşüren hastalıklara sebep olduğu göz önüne alındığında sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerektiği açıktır.

Apoptozun genetik ve moleküler mekanizmaları 1980’lerin sonunda bir nematod olan Caenorhabditis elegans’da tam olarak 131 hücrenin öldürülüp 959 tanesinin kalmasıyla ortaya çıkarılmıştır.  

Apoptozda birbirini izleyen dört basamak vardır: 

1. Hücre dışı ve hücre içi faktörlerin uyardığı hücre ölümü için hücrenin kendini programlaması 
2. Kaspazlar (sistein-aspartik asit-spesifik proteaz) olarak adlandırılan hücre içi proteazların aktivasyonu ile hücre ölümü 
3. Oluşan apoptotik cisimciklerin makrofajlar tarafından fagositozu 
4. Apoptotik cisimciklerin lizozomal yıkılması 

Kaspazlar planlı hücre ölümünde DNA’nın yıkımını sağlar: Yüzey belirteçlerinin hücre zarında yerleşmelerini takip eden süreci DNAaz enziminin DNA’yı yıkması takip eder. Kaspaz adı verilen enzimler DNA’nın yıkımını sağlayacak olan DNAaz enzimini aktive ederler. Sistein proteaz ailesinden olan kaspaz enzimleri aktive olduklarında hücre için hayati önemdeki proteinleri ve hücre iskeletini yıkarlar. Apoptozda önemli role sahip kaspazların seviyelerindeki düşme, apoptozun azalması ve karsinogenez anlamına gelebilir.

Genomun Gardiyanı p53 Proteini apoptoz sürecini başlatan proteinlerin yazılmasını sağlar: TP53 geni tarafından kodlanan p53 proteini birçok genin ekspresyonunu (okunmasını) kontrol eden bir transkripsiyon (yazılma) faktörüdür. p53, apoptozun yanı sıra hücre döngüsünün kontrolünde, DNA hasarının belirlenmesinde, DNA tamirinde ve senesende yani hücre yaşlanmasında düzenleyici olarak görev alır. Sağlıklı hücrelerde p53 düzeyleri normalken p53’ün denetlediği herhangi bir hücresel olayda meydana gelen sorunlar p53 seviyelerini yükseltmektedir. p53 sağlıklı hücrelerde genellikle apoptoz öncüsü proteinlerin transkripsiyonunu doğrudan aktive eder. Tümör baskılayıcı bir protein olan p53’ün mutasyonu kanserde en sık rastlanan genetik dönüşümdür.

Radyasyon, hipoksi ve toksinler gibi etkenler apoptozu hücre içinden başlatabilir. Hücre içinde uyaran ne olursa olsun mitokondriyal zar geçirgenliği artar ve sitokrom-c gibi apoptoz öncüsü yani hücreyi apoptoza götüren moleküller sitoplazmaya salınır. Sitokrom-c’nin sitoplazmaya salınmasını Bcl-2 protein ailesi kontrol etmektedir. Bcl-2 proteini mitokondrinin zar geçirgenliğini kontrol eder. Sitoplazmaya salınan sitokrom-c, kaspaz-9 ile birlikte apoptozom adı verilen yapıyı oluştururlar. Apoptozom da kaspaz-3’ü aktive ederek hücre ölümünün son basamağını başlatır.

T hücre aracılı hücre ölümü, sitotoksik T hücrelerinin antijen taşıyan hücreyi öldürmesidir. Bu sitotoksik T hücreleri genellikle hücreyi dışarıdan öldürürler. Ayrıca T hücresi doğrudan perforin salgılayarak hedef hücrenin membranında kanallar açılmasını sağlar. Perforin salgısının hemen ardından proteaz olan granzim A ve granzim B enzimlerini içeren sitoplazmik granülleri hedef hücrenin içerisine gönderir. Böylelikle hücrenin ölümü sağlanmış olur.  

Apoptozun Gerçekleşmemesiyle Oluşan Karsinogenez Nedir?

Sağlıklı hücrelerin kanserli hücreye dönüşme sürecine “karsinogenez” denir. Kanser hücreleri çevre dokulardaki hücrelerden daha hızlı çoğaldıkları için kitle oluştururlar. Oluşan bu kitle zamanla çevre dokuların içine ilerler. Zamanla tümörleşen dokular hızla yayılır. Karsinogenez hücre genetiğinin bozulmasıyla ortaya çıkar ve karsinogenezde Bcl-2 protein ailesinin de etkisi vardır. Mitokondri zar geçirgenliğinin bozulması, yanlış protein kodlanması veya hasarın eksik okunması apoptozun gerçekleşememesine sebep olur. Normal süreçte hücrede bir DNA hasarı veya hücre döngüsünde bozukluk varsa döngüdeki kontrol noktaları döngüyü durdurarak hücrenin hızla ölüm sürecine girmesini sağlar. Ancak apoptozu yöneten faktörlerden herhangi biri eksik veya yanlış çalıştığında aşırı bölünme ve hatanın çoğalması sürdürülür. Böylece karsinogenez meydana gelir. 

Apoptoz her hücrede görülebildiği için apoptozu hedefleyen terapilerde normal hücrelerin de etkilenmesiyle ortaya çıkan ciddi yan etkiler sorun oluşturmaktadır. Yapılan yeni çalışmalarda apoptozun seçici olarak tetiklendiği moleküller ve yaklaşımlar geliştirilmeye çalışılıyor.